运动对原发性骨质疏松症的干预与机制

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0151

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
运动对骨骼的直接干预机制：运动是一个较为抽象的哲学概念，在这里指的是躯体运动。在运动生理学上，人的全身性或局部性的肌肉活动统称为躯体运动，它包括动力性工作和静力行工作。人在进行躯体运动时，必然要动用神经、肌肉和骨骼，其中神经中的生物电负责传递信息，肌肉收缩产生动力，骨骼产生杠杆作用，因此人类的躯体运动作为一种物理刺激时对骨骼产生影响。
原发性骨质疏松症：是指骨组织随着年龄增长必然发生的一种生理退行性病变。它可分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)和老年性骨质疏松症(Ⅱ型)。Ⅰ型骨质疏松症是指妇女绝经后由于雌激素分泌的迅速减少，造成骨吸收大于骨形成，骨质丢失加快形成骨质疏松症。老年性骨质疏松症是指随着年龄增加，人体躯体活动能力下降所造成的人体骨量低于正常的骨质疏松症。

摘要
背景：由年龄的增长所引发原发性骨质疏松症的患病人数日益增多，原发性骨质疏松症所引起的并发症必将成为影响人类健康的公共问题，因此对于它的防治已经成为医学领域的研究热点。
目的：理清运动对原发性骨质疏松症的良性干预机制。用文献法和逻辑思维法来分析躯体运动影响原发性骨质疏松症的机制，找出其中的良性干预机制，来为广大患者和科研医务工作者提供理论参考。
方法：检索1990 至2015 年Elsevier Science-direct 数据库、美国《医学索引》(Medline)、荷兰《医学文摘》(EM)、中国知网数据库、中国期刊全文数据库相关文献，检索关键词为：运动或骨质疏松症或营养或激素或抑郁症等。共检索到756篇文章，根据纳入和排除标准，共纳入典型文章52篇进行分析讨论。
结果与结论：①原发性骨质疏松症受激素、营养、运动、生活方式和心理的影响；②运动能够介导激素的分泌来调节骨量，能够作为一种物理刺激直接影响骨代谢，通过影响营养物质的吸收来维持正常骨量；③运动作为体育学科概念的载体对人类的生活方式和心理都会产生积极的影响进而影响骨健康。因此科学合理的运动对原发性骨质疏松症有着良性的干预机制，可以用来预防原发性骨质疏松症。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-8686-2685(陈鑫林)

关键词: 运动, 原发性骨质疏松症, 激素, 营养, 物理刺激, 生活方式, 抑郁症, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: With the acceleration of aging population in the world, the prevalence of primary osteoporosis is increasing. Complications induced by primary osteoporosis will be a key public health problem, so its prevention and treatment is an issue of concern in the medical field.
OBJECTIVE: To clarify the benign intervention mechanism of exercises on primary osteoporosis, and to analyze the mechanism of exercise effects on primary osteoporosis by literature and logical thinking methods, so as to find out the benign intervention mechanism, thereby providing theoretical reference for the patients and surgeons.
METHODS: A computer-based online search was conducted in Elsevier Science-direct, Medline, EM, CNKI, and CJFD databases using the key words of “sports, osteoporosis, nutrition, hormone, depression” in English and Chinese, respectively. The search years ranged from 1990 to 2015. Totally 756 relevant articles were screened, and 52 eligible articles were finally included for analysis and discussion.
RESULTS AND CONCLUSION: Primary osteoporosis is affected by hormone, nutrition, exercise, lifestyle and psychological factors. Exercises can mediate the secretion of hormones to regulate bone mass, which is a kind of direct physical stimulation to bone metabolism, further affecting the absorption of nutrients to maintain bone mass. Exercise makes active effect on lifestyle and psychology, thus affecting bone health. Therefore, the scientific and reasonable exercise has a benign intervention action on primary osteoporosis, and can be used to prevent primary osteoporosis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Weight-Bearing, Osteoporosis, Estrogens, Thyroxine, Biomechanics, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

陈鑫林. 运动对原发性骨质疏松症的干预与机制[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(8): 1294-1299.

Chen Xin-lin. Intervention and mechanism of exercises on primary osteoporosis [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(8): 1294-1299.

图/表（结果） 2

2.1 运动以激素为介导的干预机制

2.1.1 以雌激素-受体为介导的干预机制雌激素主要是由女性的卵巢分泌的一种激素，在男性体内也有少量存在。该激素对骨的作用主要是抑制骨吸收，维持骨量。该激素的下降会导致骨吸收和骨重建失衡，从而造成骨质疏松，这在绝经女性身上表现的尤为明显(图1)。

研究发现，运动对女运动员骨密度的影响可以通过改变她们体内的雌激素水平来间接实现^[7-8]。这是因为人体的内分泌腺并非单独起调节作用，而是以内分泌功能轴的方式来实现的(表1)。运动可以增加骨组织中的雌激素受体的数量和活性^[9]，使雌激素更好地发挥作用。运动对雌激素的影响大小取决于运动的强度、频率、时间和类型^[10]。研究发现，绝经女性通过5 min健身跑体内雌激素分泌就会增多^[11]，通过45 min功率自行车后运动后血睾酮和雌二醇都明显升高。杜新星等^[12]对围绝经期女性进行了24周的太极柔力球锻炼，发现运动组女性血清雌激素水平与对照组有极显著性差异(P < 0.01)，且运动组女性的骨矿物质含量较对照组明显升高。这些研

究从一个侧面验证了运动对原发性骨质疏松的干预机制之一可能是通过以雌激素为介导来实现的。

Damien等^[13]研究发现，运动引起的成骨细胞的分化受雌激素受体调节剂抑制，骨骼对运动的反应是通过雌激素受体起作用的，二者之间有协同作用。但是另一项研究表明，运动和雌激素对去势小鼠骨代谢的作用是相互独立的^[14]。但是如果使用两种手段复合干预产生的效应要大于两者单独作用之和。因此目前运动引起的雌激素的变化和绝经女性骨质疏松症之间联系仍然不够明确，但是大多数研究认为，运动诱导的雌激素水平和受体数量及活性的变化，能够有效预防原发性骨质疏松症。

2.1.2 以其他激素为介导的干预机制雄性激素主要由男性睾丸分泌的，在男性体内分布较高，女性体内也有少量存在。通常雄激素主要指睾酮，在20-30岁达到峰值。随后男性体内睾酮分泌水平就会逐渐下降，进入中老年后，雄激素的分泌不足会导致骨吸收大于骨形成，从而诱发原发性骨质疏松症^[15]。目前有关运动对睾酮影响的研究较少，李天乐^[16]报道了太极拳练习能够提高中老年男性血清睾酮水平，且睾酮值与跟骨骨密度呈正相关。运动以雄激素为介导的原发性骨质疏松症的可能干预机制是运动通过对下丘脑垂体的影响，提高机体的睾酮水平，睾酮能够促进蛋白合成，从而形成更多的骨胶原这有利于钙、磷等矿物质的沉积。

降钙素由甲状腺素滤泡旁细胞合成和分泌的肽类激素，可降低血浆中钙、磷浓度，使之入骨。降钙素还可抑制破骨细胞活性和成熟，也可抑制近端肾小管的机能，从而抑制骨吸收。研究表明，绝经女性体内降钙素储备功能降低，极易引发原发性骨质疏松症^[17]。有关运动对降钙素的影响很少，从现有的文献中，可以发现骨量正常的受试者在运动后降钙素释放增加，从而防止骨重吸收加强，来维持正常骨量^[18]，但是运动如何调节降钙素的分泌，目前仍不明确。

甲状旁腺激素是由甲状旁腺分泌的多肽类激素，它对骨代谢有双重作用，一方面是促进破骨细胞的活性，使骨吸收加强，另一方面能够增加成骨细胞的数目，促进骨生成，到底哪一方面占优势，可能与其干预的量和间隔时间有关。研究表明，对绝经后骨质疏松患者骨实施间歇性小剂量皮下注射甲状旁腺激素后，能够加快骨折愈合速度，促进皮质骨和骨小梁的生长^[19]，但是甲状腺机能亢进的男性，伴有显著的骨质丢失^[20]。现有的研究表明，运动对甲状旁腺激素的影响也不尽相同^[21]。长期的高强度的运动能够促进运动个体甲状旁腺素的持续释放增加，从而促进了骨吸收，造成这些运动个体骨密度下降，但是中等强度的运动，能够降低甲状旁腺激素，促进骨量的增加^[22]。因此运动对甲状旁腺激素的影响可能与运动强度，运动频率和持续时间有关。

运动对甲状旁腺激素的干预机制可能是由于运动造成机体内儿茶酚胺的增加，从而刺激甲状旁腺释放甲状旁腺激素，这种释放受运动量和运动频率影响，从而造成甲状旁腺激素的释放量和持续作用时间不同，进而会影响骨吸收和骨生成。研究还表明，运动不仅能够改变甲状旁腺素的释放状况，还能够改变血钙水平变化所引起的甲状旁腺素分泌的阈值。Grimston等^[18]的研究证实，骨密度正常或低下的女性长跑运动员比正常骨密度女性长跑运动员的甲状旁腺素释放量多，这说明长期骨密度低的个体会引起甲状旁腺素释放的阈值发生改变，而且骨密度与甲状旁腺素的释放在着显著地负相关，但是运动与甲状旁腺素释放阈值之间的关系还有待一步的深入研究。

2.2 运动做为一种物理刺激的干预机制

2.2.1 直接机制运动是一个较为抽象的哲学概念，在这里指的是躯体运动。在运动生理学上，人的全身性或局部性的肌肉活动统称为躯体运动，它包括动力性工作和静力行工作。人在进行躯体运动时，必然要动用神经、肌肉和骨骼，其中神经中的生物电负责传递信息，肌肉收缩产生动力，骨骼产生杠杆作用，因此人类的躯体运动做为一种物理刺激时时对骨骼产生影响。

科学合理的运动对骨骼有着良性的作用。由于年龄增长的影响，中老年会因为机体运动能力的下降或障碍，而造成运动不足，从而会诱发原发性骨质疏松症。实际上人们早就认识到这一情况，早1974年，一篇题为《床上的危险》的文章，就明确指出长期不运动将会造成严重的骨质丢失。随后人们从宇航员(失重状态类似于不运动)身上也证实了这一点。

随着研究的深入，人们更加明确了骨的构建与运动产生的物理刺激之间存在紧密的反馈关系，这种物理刺激不仅包括肌肉收缩对骨骼产生的牵拉刺激，而且还表现在骨骼负重上。脑神经损伤导致肢体偏瘫的病人，由于肌肉的牵拉刺激下降，导致骨量丢失，从而产生骨质疏松症。

由于长期制动原因，也容易导致骨质疏松症。但是二者骨质疏松症的形成机制并不相同，前者是由于骨吸收增强，而骨形成严重障碍所致，后者主要是由于成骨不良，且不伴有骨吸收障碍^[23-24]。

大量的实验表明，有规律的负荷有利于保持骨骼结构与功能的完整性，减少骨骼承受的重力负荷，会导致骨量的丢失。通过健康人卧床休养17周的实验发现，负重部位的骨骼骨密度显著性下降，上肢骨骨密度没有显著性下降，但是颅骨骨密度却有显著性增加^[25]。研究还发现，骨质丢失的多少与负荷减少的相对程度有密切关系^[26-29]，通过对脊髓损伤患者骨密度分析后发现，骨质丢失多少与肢体功能丧失程度及持续时间有关，损伤较轻的患者骨密度要比完全损伤的患者高，且肢体的负重活动越早骨密度越高，但是不能恢复到原来水平。

在原发性骨质疏松症患病因素中，人体机体的衰老造成躯体运动能力的下降是个重要因素，由此导致的骨质疏松症在有些研究中称为失用性骨质疏松症^[30]。针对此诱发机制，Julius wolff提出了Wolff定律^[31]，该定律指出失用性骨质疏松症发病机制主要与骨骼所受的力学环境有关，骨组织的结构会对它所处的力学环境产生良好的适应性。

骨组织所在的力学环境，是由身体自身重力，肌肉的牵张拉力以及外在负荷构成。这些构成因素都会随年龄增长而产生变化，因此骨组织就会产生适应性变化，从而引起骨量的重新分布。这种由于骨组织的生物力学性能引发的骨量适应力学环境的机制被称为骨组织的“力学调控系统”^[32]。后来这一定律被Frost进行了扩展和延伸，他提出这一机制发生在承受机械负荷的骨骼中，骨骼通过骨塑建和骨重建来改变骨量和骨结构从而来适应新的机械负荷。

骨塑建和再建实际上由破骨细胞和成骨细胞来共同完成的。在研究中发现，骨塑建虽然是成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收共同作用的结果，但是二者的作用机制在时间和空间上可以是独立的，各自受自身应力作用来产生作用的，不具有偶联性。通过相互独立的机制作用使骨组织在空间上发生了位移，这被称为骨的“漂移”。但是在骨骼的再建过程中，成骨细胞和破骨细胞的作用机制是偶联的，它们共同组成一个骨再造单位进行相互影响的骨形成和骨吸收机制来维持骨量平衡。在正常骨再建过程中，骨量的形成成和吸收是相平衡。但是在骨骼缺乏充分的力学刺激下，这种平衡就会被打破，也就是骨吸收大于骨形成，进而造成骨质疏松症^[33]。

运动产生的机械负荷对骨组织的重建有着重要的促进作用，研究表明机械应力能够引发骨的塑建或重建，并且这种塑建或重建跟骨骼所受的负荷强度有关^[34]。正常生理应力作用下，骨骼通过改变骨量和骨结构来使骨强度产生适应性变化。当机械应力低于最低应力值时，骨重建被激活，骨吸收大于骨形成，骨量开始丢失，直至形成低应力下的新平衡^[35]。大量的研究也证实了不同强度的机械负荷与负荷时间对骨量的影响具有差异性^[36]。

目前，有关运动对骨量代谢的精确干预机制的研究仍然存在争议^[37]，有待进一步的研究证实，但是对现有文献进行总结分析，可以探究出如下思路。当运动或机械负荷对骨骼产生应力作用时，骨组织中的立体网状结构骨陷窝-骨小管系统(感受器)能够感受这种应力变化^[38]，从而使骨小管液产生流动。

骨小管液的流动产生剪切应力和流动电压，当剪切应力作用于整联蛋白(一种糖蛋白，和骨细胞、成骨细胞、骨内膜细胞、骨胶原基质等存在着密切关联)，使之将信号传递给骨细胞、成骨细胞和骨内膜细胞内的肌动蛋白骨架，使之产生构型变化，这种变构能够打开细胞膜上的Ca²⁺通道，使Ca²⁺内流或内质网释放Ca²⁺，细胞内大量增加的Ca²⁺能够调节前列腺素合成酶，从而使前列腺素的合成与释放增加，进而促进成骨细胞的增殖和分化，最终导致骨量生成增加^[39]。当流动电压传递到整联蛋白时，会使整联蛋白-细胞骨架复合体产生反应，进而调控与骨细胞代谢有关的因子的合成与释放，最终促进骨前体细胞的分裂，成骨细胞的生成以及新的骨基质的合成^[40]。至于一些信号的生物化学成分及整联蛋白受到剪切应力和流动电压刺激后如何合成信号，信号如何传递等一些细节，仍有待于进一步研究。

2.2.2 以细胞因子为媒介的间接干预机制运动对骨代谢的影响往往伴随着细胞因子和生长因子的参与。比如PG、PGE2 、一氧化氮等细胞因子作为中间媒介，参与机械信号转化为生化信号过程，引起成骨细胞增殖，分化以及骨量生成的增加^[41]。庞炜等^[42]的研究证实了一氧化氮或PG(尤其是PGE2) 作为运动干预骨代谢过程中的媒介对骨细胞的增值和分化有着重要作用。研究还表明，人体摄入外源性一氧化氮抑制药能够抑制机械负荷干预的骨代谢。前列腺素作为在运动干预骨代谢的过程中媒介具有刺激成骨细胞增殖，增加骨量的作用。胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子2由骨细胞分泌的并分布于骨组织中。胰岛素样生长因子1与骨细胞增殖和Ⅰ型骨胶原的生成有很强的关联性。胰岛素样生长因子2能够调节骨吸收和骨形成，进而影响骨代谢。还有研究发现冬眠6 个月后黑熊其其骨密度并未下降，通过对黑熊进行血液生化指标检测后发现，它们体内PTH、PGE2、胰岛素样生长因子1、leptin等生化指标在维持正常骨量中发挥重要作用^[43]。这有力的证明了细胞因子在调节骨代谢，防止骨密度下降中的重要作用，运动的干预细胞因子进而调节骨代谢的具体机制仍不明确，这有待进一步的深入研究。

2.3 运动以影响矿物质吸收为中间环节的干预机制诱发骨质疏松症的直接原因是骨骼中的矿物质的丢失，在构成骨质的众多的矿物质中最重要的就是钙，因此加强钙等矿物质的补充对于预防骨质疏松症有着至关重要的作用。研究表明，维生素D可调节血浆钙浓度及体内磷酸盐平衡，还可促进骨组织结构矿化，从而防止软骨病及骨质疏松的发生^[44]。但是仅仅补充维生素D并不能促进钙的吸收，因为维生素D必须转化为它的活化形式(1，25-(OH)2D3)，才能调节血钙和骨骼矿化。阳光照射是实现这种转化重要因素，因此户外运动能够干预钙的吸收。

科学合理的体育运动能够增强消化系统功能，也有利于钙等营养物质的消化和吸收。研究表明，运动时的排汗使血钙流失增多^[45], 运动促进骨骼增长和钙代谢增强，这都会使钙的需求增加。章明放等^[46]的研究表明，10周被动跑步后的雌性大鼠股骨钙的含量较非运动对照组大鼠增加了8.5%，血磷也有显著性增加，其中血磷的增加有利于钙的吸收。熊鹰^[47]的研究进一步证实了运动可以提高骨细胞的活性，促进骨细胞的增殖，加快骨的矿化过程。综上，运动以影响矿物质吸收为中间环节的干预机制可能如下，运动能够促进维生素D转化、磷的吸收和消化系统机能等，从而能够使机体更好地吸收钙等营养物质以维持正常的骨量。

2.4 运动作为体育学科概念的社会功能干预机制运动是体育学科的重要表现形式，体育的功能往往以运动为载体来实现的。体育运动能够引导人们形成积极健康的生活方式，摆脱吸烟、饮酒等不良嗜好。研究表明，吸烟能够影响肾上腺皮质激素的代谢，进而导致骨吸收加强^[48]。香烟中的烟碱能够影响体内1，25-(OH)2D3生成和PTH的分泌，进而降低消化系统对钙的吸收^[49]。

研究还表明，长期饮酒可抑制甲状腺的有效分泌，增加甲状旁腺素的水平，同时饮酒过量可抑制肝、肾脏中维生素D代谢酶活性，导致骨量丢失^[50]。体育运动能够增加中老年的社会交往，有利于保持愉悦的心情，从而能够预防抑郁症的发生^[51]。有研究表明抑郁症与骨质疏松症有一定的相关性，其中严重的抑郁症可增加骨折的风险^[52]。

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